A igreja da Sé tem sua origem em 1619, quando uma peste assolava a região de São Luís e, para reforçar a fé dos doentes, o capitão-mor Diogo Machado da Costa mandou erguer com seus próprios recursos uma igreja. Foi inaugurada em 1622, e em 1690 uma nova igreja foi construída. As obras da nova Sé duraram até 1699, quando foi inaugurada, mas devido à sua fragilidade, desmoronou em 1761. Foi então reconstruída e em 1762 transformada em matriz. Posteriormente passou ainda por outras reformas, e numa delas, em 1922, ganhou a fachada neoclássica que apresenta atualmente.