A cidade de Alcântara começou a ser povoada por volta de 1620, e nessa época ainda era chamada Tapuitapera, nome indígena que indicava ser o local uma antiga aldeia dos Tapuia, os quais haviam sido expulsos pelos rivais Tupi. A cidade logo tornou-se importante ponto de ligação fluvial e funcionou como base portuguesa na expulsão dos holandeses de São Luís. Em 1648 foi elevada à vila de Santo Antônio de Alcântara e sua economia, baseada no cultivo da cana, já estava em franca expansão. No século XVIII, notabilizou-se também pela produção de arroz e algodão - além do açúcar - e pela criação de gado, tudo isso impulsionada pela Companhia de Geral de Comércio do Grão-Pará e Maranhão, criada em 1755. O declínio social e econômico de Alcântara teve início em meados do século XIX, com o desenvolvimento de povoados integrantes da capitania de Cumã, sediada na cidade, e se acentuou com a abolição da escravidão. Como reconhecimento de seu valor histórico, a cidade foi tombada pelo IPHAN em 1948.