O povoamento de Santos começou em 1531, quando os primeiros colonizadores portugueses chegaram à região na expedição de Martim Afonso de Souza. O objetivo de Martim Afonso era distribuir entre os fidalgos que o acompanhavam terras ao redor da Ilha de São Vicente. No ano seguinte foi fundada a Vila de São Vicente, que viria a se tornar a capital da Capitania que levou seu nome. Entre 1532 e 1540 são desbravadas as terras ao longo do rio São Vicente, até que finalmente colonos se estabeleceram na região chamada pelos indígenas de Enguaguaçu, que possuía melhores fontes de água e melhores terras. Foi aí que surgiram os primeiros engenhos da capitania. Em 1540 Brás Cubas, servidor pessoal de Martim Afonso, volta de uma viagem a Portugal e participa ativamente da luta para a expulsão de indígenas que haviam atacado São Vicente em 1534 (por conta desses ataques, foi-se desenvolvendo Enguaguaçu, para onde fugiram as pessoas). Brás Cubas participa do desenvolvimento do povoado, e em 1545 assume o cargo de Capitão-Mor da Capitania de São Vicente, e logo depois deu foro de Vila à Enguaguaçu, transformando-a em Vila do Porto de Santos.

Panorama da zona portuária da cidade, tirado provavelmente do Morro do Castelo. Ao fundo, vemos a cadeia montanhosa da cidade.