A denominação Itacoatiara é originária da língua indígena e significa "pedra pintada". A região foi assim nomeada por causa de inscrições gravadas em algumas pedras localizadas no rio Urubu, em frente à cidade. Seus primeiros habitantes foram os índios Muras, Juris, Cumaxiás e Terás, entre outras etnias. Em meados do século XVIII foi fundado na foz do rio Mataurá (afluente do rio Madeira) o primeiro povoamento no território do atual município. O povoamento havia sido organizado pelo jesuíta Frei João da Silva, mas logo foi atacado pelos índios Muras e seus habitantes viram-se obrigados a se retirar para o rio Canumã. Em novo ataque dos Muras, novamente o povoado se deslocou, dessa vez para o rio Abacaxis, e também sob a administração dos jesuítas. Tantas disputas fizeram com que Itacoatiara mudasse de sede cinco vezes. Em 1757 a aldeia finalmente se instalou na margem esquerda do rio Amazonas, onde é a cidade hoje. Antes de ser batizada Itacoatiara a cidade chamava-se Vila de Serpa, e em 1827 a Vila se juntou ao município de Silves. Em 1857 a cidade voltou a ser Vila de Serpa e mais tarde passou a ser Vila de Nossa Senhora do Rosário de Serpa. Finalmente o nome Itacoatiara foi instituído por uma lei de 1874.